[COVID-19] 치료(4) 항바이러스제 작용 기전에 따른 종류 (렘데시비르/칼레트라/인터페론/클로로퀸 등)

항바이러스제의 작용 기전에 따른 종류와 신종 코로나바이러스의 후보 치료제로 거론되었던 대표적 약물들에 대해 알아보겠습니다.

 

 

1.     Nucleoside analogues 뉴클레오시드 유사체

 

뉴클레오시드 유사체는 DNA와 RNA의 근간이 되는 인산, 당, 염기를 변형시켜 DNA 혹은 RNA와 구조적으로 유사하도록 만든 유사체입니다. 빠르게 분열 및 증식하는 세포에 쉽게 흡수되고 유전체의 합성에 끼어들 수 있는 특성을 가지고 있어 항암제와 항바이러스제로 사용되고 있습니다.

 

20개 이상의 뉴클레오시드 유사체가 헤르페스(HSV), 에이즈(HIV), B형/C형 간염 (HBV/HCV)등의 바이러스 감염 질환의 치료제로 FDA에 승인되었습니다.

 

* 뉴클레오시드 유사체로 치료하는 대표 바이러스들: herpes simplex virus (HSV), human cytomegalovirus (HCMV), varicella zoster virus (VZV), human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), human hepatitis B (HBV) and C (HCV) virus

 

이 뉴클레오시드 유사체의 경우 유전자 합성의 오류를 인지하는 proof-reading 기능이 있는 바이러스에 효능이 약할 수 있고 바이러스에 내성이 생기는 문제점도 있습니다. 내성이 생길 경우 같은 바이러스에 처방할 수 있는 다른 종류의 뉴클레오시드 유사체들을 사용합니다.

 

신종 코로나바이러스의 치료제로 거론된 뉴클레오시드 유사체

 

(1)    렘데시비르 (Remdesivir)

렘데시비르는 미국의 길리어드 사이언스에서 개발한 아데노신 유사체로써 체내에서 ATP와 경쟁하여 코로나바이러스의 RNA 합성을 종결시킵니다. 에볼라 바이러스 감염의 치료제로 개발되었지만 당시 함께 임상시험을 하던 다른 두 약물들에 비해 느린 바이러스 제거 작용으로 승인되지 못하였습니다. 이전의 임상시험으로 안정성 자료는 어느정도 확보되었으며 코로나바이러스의 일종인 사스와 메르스에 대한 세포 효능과 동물 모델에서의 효능을 확인하였기 때문에 신종 코로나바이러스에서도 효능을 보이지 않을까 생각되었습니다. 하지만 아직까지는 신종 코로나바이러스에 대한 효능이 임상시험을 통해 입증된 자료가 없습니다.

 

 

"관련 시사 및 현재 진행중인 사항 참고"

[COVID-19] 신종 코로나바이러스의 치료;(5) 렘데시비르 Remdesivir 사용 및 임상 현황

 

 

 

(2)    리바비린 (Ribavirin)

리바비린은 구아노신 유사체로써 1970년대 미국의 International Chemical & Nuclear Corporation (ICN, 현재의 Valeant Pharmaceuticals)에서 개발하였으며 1985년 소아 호흡기 바이러스 감염질환의 치료제로 FDA의 승인을 받았습니다. 리바비린은 광범위한 항바이러스효능을 가지고 있으며 주로 인터페론과의 병용요법으로 C형 간염 (HCV)과 바이러스성 출혈열등의 치료에 사용되고 있습니다. 특히 안전성과 효과가 입증되어 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어있는 의약품입니다.

2002년 사스와 2015년 메르스가 유행했을 당시 치료제로 사용했을 때 효과가 있었다는 보고가 있습니다. 이번 신종 코로나바이러스의 치료에도 같은 방식으로 치료 효과를 기대하였고 치료제의 유력한 후보로 고려하였으나 사람에게 고용량을 투여했을 때 용혈성 빈혈과 같은 부작용이 있을 수 있다는 지적이 나와 우선 목록에서 제외되었습니다.

 

 

 

이외에도 인플루엔자 치료제로 2014년 승인받았으며 에볼라 치료체로써도 사용되었던 파비비라비르 (Favipiravir; 상품명 아비간, 일본 도요마화학)와 광범위 항바이러스제로 개발되고 있는 갈리데시비르(Galidesivir, 브라질 바이오크라이스트/BioCryst)도 신종코로나바이러스의 치료제로 거론되었습니다.

 

 

 

2.     Protease inhibitor 단백질분해효소 억제제

 

단백질분해효소 억제제는 단백질분해효소에 결합하여 정상적인 단백질 합성을 차단함으로 주로 항바이러스제로 사용되고 있고 항암제로도 개발되고 있습니다. 즉, 뉴클레오시드 유사체는 바이러스의 유전자 합성 과정에 작용하는 것이라면 단백질분해효소 억제제는 단백질 합성 과정에 작용하여 바이러스의 복제를 방해하는 기전을 가지고 있습니다. 특히 1995-1996년에 처음으로 항바이러스 단백질분해효소 (saquinavir, ritonavir, indinavir) 가 개발된 후 2년 뒤 1997년에는 매년 급증하던 에이즈 (HIV) 환자와 사망자가 급감하였다는 분석이 있습니다.

 

신종 코로나바이러스의 치료제로 거론된 단백질분해효소 억제제

 

(1)    Lopinavir/ritonavir (로피나비르/리토나비르; 칼레트라)

미국의 애브비사(AbbVie)에서 개발한 칼레트라 (Kaletra)는 두가지 단백질분해효소 억제제, 로피나비르와 리토나비르의 혼합제로 에이즈 (HIV)의 치료제로 사용되고 있습니다. 로피나비르는 gag-pol 단백질의 분해를 방해하며, 리토나비르는 gag-pol 단백질의 전사체의 분해와 로피나비르의 대사과정을 방해하여 로피나비르의 체내농도를 높여주는 역할을 합니다.

세포 실험을 통해 칼레트라가 사스와 메르스 바이러스의 복제 기전을 방해하며 동물 실험을 통해서 메르스에 대한 치료 효과가 있다는 것이 알려졌습니다. 또한 메르스 당시 리바비린/인터페론과 함께 치료제로 사용한 경험이 있다는 점, 많은 HIV 치료제가 유망한 약물 후보로 거론되고 있다는 점, 중국과 태국을 중심으로 신종 코로나바이러스 환자들에게 효과가 있었다는 보고가 있었다는 점을 기반으로 신종 코로나바이러스의 유망한 치료제로 거론이 되었습니다.

 

 

 

"관련 시사 및 현재 진행중인 사항 참고"

[COVID-19] 신종 코로나바이러스의 치료;(7) 에이즈 치료제, 칼레트라 (로피나비르/리토나비르) Kaletra Lopinavir/Ritonavir 사용 및 임상 현황

 

 

 

(2)    TMPRSS2 inhibitor

동물 실험을 통해 TMPRSS2 (type II transmembrane serine protease) 가 코로나바이러스의 전염에 중요한 역할을 한다는 것이 제시되었습니다. 사람의 숙주 세포의 ACE2와 결합하여 세포 안으로 들어가도록 하는 역할인 S 단백질의 활성화를 돕는 다는 것입니다. 따라서 TMPRSS2의 억제제가 새로운 코로나바이러스의 치료제로 연구되고 있습니다.

 

 

이 외에도 알코올 중독제 치료제 디설피람(Disulfiram, 상품명 Antabuse)이 사스와 메르스 바이러스에 대한 단백질분해효소 억제 역할을 한다는 것이 알려져 신종 코로나바이러스 치료제로 가능성이 있을 것으로 거론되기도 했습니다.

 

 

 

3.    광범위한 작용을 하는 항바이러스제

 

바이러스의 증식과 합성을 억제하는 것을 타겟으로 하는 약물들과는 달리 인체 내의 면역 작용과 세포의 작용 등을 이용하여 바이러스 감염 치료에 효과가 있는 의약품이 있습니다. 바이러스를 타겟으로 한다기 보다 주변 환경을 이용하여 바이러스의 감염을 억제하는 것이기 때문에 바이러스뿐만 아니라 박테리아, 암, 자가면역질환 등 다양한 치료에도 사용이 되고 있습니다.

 

신종 코로나바이러스의 치료제로 거론된 광범위한 작용을 하는 항바이러스제

 

(1)    Interferon (IFN) 인터페론

뉴클레오시드 유사체와 단백질분해효소 억제제는 바이러스 그 자체를 타겟으로 한다면 인터페론은 인체의 면역시스템을 이용하여 바이러스를 공격합니다. 인터페론은 사람의 면역 세포에서 분비되어 바이러스, 박테리아 등 외부의 침입에 대응하는 단백질로 자가면역질환과 암을 포함한 여러 질환의 치료제로 사용되고 있습니다. 항바이러스 치료제로써는 대표적으로 B형/C형 간염 바이러스(HBV/HCV)의 치료제로 쓰이는 ‘인터페론 알파’가 있습니다.

 

메르스 감염 감염환자에서 인터페론이 항바이러스 면역 반응을 유발하며 동물 실험에서 사스와 메르스 바이러스의 복제 기전을 방해한다는 것이 알려졌습니다. 메르스 환자가 질병 초기일때 ‘2b 인터페론 알파’와 리바비린을 병용 투여했을 때 바이러스 복제를 효과적으로 억제할 것으로 예상했지만, 임상 시험으로 입증된 자료는 없으며 폐렴 등 호흡기 관련 부작용이 나타나는 것이 보고되었습니다. 따라서 인터페론은 다른 항바이러스 의약품과 함께 병용 치료를 했을 때 시너지 효과를 가져 이번 신종 코로나바이러스의 치료제로써도 거론이 되었지만 부작용의 가능성이 있으므로 우선적인 고려대상에서는 제외되었습니다.

 

 

(2)     Chloroquine/ Hydroxychloroquine 클로로퀸 / 하이드로클로로퀸

 

클로로퀸은 1930년 독일의 바이엘사에서 허가를 받은 약물입니다. 세포내의 엔도좀과 리소좀의 pH를 높이고 세포내의 불필요한 물질을 자연적으로 분해하는 자가소화작용(autophagy)을 억제하여 기생충, 박테리아, 바이러스등의 외부 유입 물질이 세포 안으로 방출되지 못하는 작용을 하는 약물입니다. (pH란 산성을 나타내는 수치로 낮을수록 산성도가 높다.) 또한 신체의 면역 시스템을 활성화 시켜주는 ‘immune-modulating’ 작용을 하여 항말라리아, 항바이러스 그리고 항 염증 작용을 돕는 것으로 알려져 있습니다.

 

 따라서 초기에는 말라리아 치료제로 개발이 되었지만 이후 항바이러스 작용이 밝혀졌고 자가면역치료 등 여러 질병에 예방과 치료로 사용이 되고 있으며, WHO 필수 의약품 목록에 포함이 되어있습니다. 클로로퀸은 여러가지 부작용이 보고된 바 있어 부작용을 낮추기 위해 변형한 하이드록시클로로퀸이 개발되어 의약품으로 사용되고 있습니다.

 

또한 세포 실험으로 사스와 메르스의 예방과 치료를 위한 사용 가능성이 있음이 제시된 적이 있으며, 실제 사스 당시 치료제로 사용에 효능이 있다는 보고가 있기도 하였습니다. 따라서 이번 신종 코로나바이러스의 유망한 치료제 중 하나로 거론이 되었습니다.

 

또한, 클로로퀸과 구조적으로 유사하며 작용기전이 비슷한 국내의 말라리아 예방/치료제 피로나리딘(Pyronaridine, 신풍제약 ‘피라맥스’)또한 바이러스 치료에 대한 유의미한 결과를 보여 유망한 신종 코로나바이러스의 치료제가 될 수 있을 것이라는 분석이 나오고 있습니다.

 

 

"관련 시사 및 현재 진행중인 사항 참고"

[COVID-19] 신종 코로나바이러스의 치료;(6) 말라리아 치료제, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 Chloroquine, Hydroxychloroquine 사용 및 임상 현황

 

 

 

4.    면역 치료제 (항체치료제 antibody)

 

우리 몸의 면역체계는 외부 물질을 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 항체를 생성하여 대응합니다. 질병의 특이적인 단백질에 결합하여 바이러스의 감염 억제 기전이 있는 항체를 ‘중화 항체’라 하며 이러한 항체 의약품은 감염 질환부터 암까지 다양한 질병의 치료제로 사용되고 있습니다.

 

특히, 바이러스는 그 표면의 단백질이 숙주 세포의 표면 단백질에 결합하는 작용(receptor-ligand binding)을 통해 세포 안으로 들어가게 되는데, 이런 역할을 하는 바이러스의 단백질이나 숙주 세포의 표면 단백질에 결합하는 항체를 사용하면 바이러스의 숙주세포 침입 과정을 막을 수 있습니다.

 

신종 코로나바이러스는 표면 단백질인 스파이크 (Spike) 단백질이 사람 세포의 ACE 단백질과 결합하여 감염을 일으키는 기작을 가지고 있습니다. 따라서 바이러스의 S 단백질 혹은 세포의 ACE 단백질 그리고 결합을 돕는 TMPRSS2를 타겟으로 하는 항체 의약품이 개발될 수 있습니다.

 

아직 신종 코로나바이러스 특이 항체 의약품은 개발되지 않았지만 신종 코로나바이러스에 감염되었던 사람의 혈액에서 혈장을 얻어 환자에게 투여하는 혈장 치료법도 이야기 되고 있습니다. 감염 후 회복된 환자의 혈장에는 바이러스에 대한 중화 항체가 있을 것으로 예상하기 때문입니다. 실제로 메르스 때 이러한 혈장 치료를 시도한 바가 있고 중국에서는 신종 코로나바이러스 치료에 효과가 있다는 발표가 있었습니다. *혈장(blood plasma)은 혈액의 구성요소로 적혈구 등을 제외하고 남은 다양한 유기물과 무기물이 녹아있는 액체 성분입니다.